Scientific journal
International Journal of Experimental Education
ISSN 2618–7159
ИФ РИНЦ = 0,839

THE LEVEL OF CERULOPLASMIN IN BLOOD SERUM DURING ALCOHOL WITHDRAWAL IN THE APPLICATION OF ETНYLMETHYLGYDROXYPYRIDINE SUCCINATE

Efremenko E.S. 1 Zhukova O.Yu. 1 Chigrinski E.A. 1 Semochkin A.V. 1
1 Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Intensified in the conditions of alcohol addiction products substances free radical nature associated with damage to neural structures, cardiomyocytes, lung cells, liver and other internal organs. Information on failure of functional activity of enzymatic and non-enzymatic potential of cells in alcoholic disease determines the search capabilities of external influence with the purpose of increase of efficiency of functioning of components of the endogenous antioxidant system. The article describes the impact of the application ethylmethylhydroxypyridine succinate on the level of ceruloplasmin in blood serum during alcohol withdrawal. Changes indicate ethylmethylhydroxypyridine succinate primary influence on the content of ceruloplasmin in the blood during alcohol dependence.
alcohol
alcoholism
ethanol
glutathione
antioxidants
glutathione peroxidase
glutathione reductase

Многочисленный фактический материал позволяет говорить о том, что при алкоголизме, помимо собственно развития психической и физической зависимости от этилового алкоголя, происходят необратимые структурные, метаболические, функциональные изменения в отношении различных органов и систем. Интенсифицированная в условиях алкогольной зависимости продукция веществ свободнорадикальной природы сопряжена с повреждением нервных структур, кардиомиоцитов, клеток легких, печени и других внутренних органов. Сведения о недостаточности функциональной активности ферментативного и неферментативного потенциала клеток при алкогольной болезни определяют поиск возможностей внешнего воздействия с целью увеличения эффективности функционирования компонентов эндогенной антиоксидантной системы.

Как и при многих нозологических формах, в условиях алкогольной болезни значимость оценки терапевтических влияний повышается в наиболее критический период развития алкоголизма – период становления алкогольного абстинентного синдрома, являющегося кардинальным критерием сформированной зависимости.

Важной точкой влияния лекарственных средств являются компоненты эндогенной антиоксидантной системы клеток, в состав которой входит церулоплазмин. Оценка синтетических препаратов антиоксидантного действия сохраняется значимой [3] в плане воздействия на собственные функциональные резервы организма [4] и в отношении формирования мер профилактики алкоголизма [5].

В связи с этим, целью данной работы явилась оценка влияния этилметилгидроксипиридина сукцината на динамику уровня церулоплазмина в сыворотке крови больных алкоголизмом, находящихся в состоянии алкогольной абстиненции.

Задачи исследования

1. Выяснить уровень церулоплазмина в сыворотке крови в динамике развития алкогольного абстинентнго синдрома;

2. Оценить содержание церулоплазмина в сыворотке крови при алкогольном абстинентном синдроме на фоне применения препарата с действующим веществом – этилметилгидроксипиридин сукцинат.

Материалы и методы исследования

Для формирования представлений о влиянии этилметилгидроксипиридина сукцината (препарат «Мексидол») на динамику уровня церулоплазмина при алкогольном абстинентном синдроме нами было проведено определение содержания церулоплазмина методом Равина в сыворотке крови пациентов с диагнозом «Психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя, средняя стадия. Синдром активной зависимости. Состояние отмены, неосложненное, средней степени тяжести», (F.10.242,F.10.302). Были сформированы группы больных, у которых взятие крови для исследования проводилось в 1 (группа ААС1, n = 9), 3 (группа ААС3, n = 15), 5 (группа ААС5, n = 13) и 7 сутки после поступления в стационар (группа ААС7, n = 12). Группу сравнения (группа К, n = 9) составили условно здоровые лица аналогичной возрастной категории. Для оценки влияния этилметилгидроксипиридина сукцината (препарат «Мексидол») на содержание церулоплазмина в сыворотке крови были сформированы группы больных, в лечении которых в дополнение к стандартной схеме использовали «Мексидол», который вводили внутримышечно в течение семи суток с момента поступления больных в стационар в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Взятие крови у этих пациентов проводился в первые (группа ААС1 + М, n = 11), третьи (группа ААС3 + М, n = 10), пятые (группа ААС5 + М, n = 10), седьмые (группа ААС7 + М, n = 10) сутки лечения.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерной программы AnalystSoft Inc., Statplus, версия 5. В качестве основных характеристик описательной статистики применяли медиану (Ме), нижний 25-й (L) и верхний 75-й (Н) квантили (Me; L; H). Оценку статистической значимости различий проводили с использованием непараметрических критериев: Манна-Уитни (U) (для двух независимых выборок) и Вилкоксона (W) для связанных выборок.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе полученных данных обнаружено снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови на 3 сутки развития алкогольной абстиненции на 30 % (pU < 0,01) по сравнению с группой контроля, содержание церулоплазмина в этот срок составило 241,2 (204,6; 301,6) мг/л. В первые, пятые, седьмые сутки пребывания пациентов в стационаре уровень церулоплазмина был повышен по сравнению с группой здоровых доноров и составил, соответственно, 402,8 (332,2; 47,3) мг/л (pU < 0,05), 441,8 (391,8; 478,5) мг/л (pU < 0,05), 442,9 (391,9; 543,4) мг/л (pU < 0,05).

Оценка влияния этилметилгидроксипиридина сукцината на уровень церулоплазмина выявила, что концентрация данного белка повышена в группе ААС1 + М на 12,5 % по отношению к группе ААС1 (pW = 0,048). В группе ААС7 + М содержание церулоплазмина в сыворотке крови увеличено по отношению к группе здоровых лиц на 33,6 % (pU = 0,002). Уровень церулоплазмина в данных группах составил 459,9 (424,2; 497,7) мг/л и 344,4 (334,7; 386,6) мг/л, соответственно. Статистически значимых изменений в содержании церулоплазмина в группах ААС3 + М и ААС5 + М по отношению к группе условно здоровых лиц не отмечается.

Медь-содержащий белок глобулиновой фракции с каталитической активностью в отношении ионов меди – церулоплазмин – был выделен в 1948 году Холмбергом и обнаружен у рыб, рептилий, птиц, млекопитающих. Однако, только в организме человека церулоплазмин может испытывать влияние мощного воздействия этилового спирта вне условий, сопряженных с моделированием алкогольной ситуации. В этом случае на первый план выходят возможности изменения эффективности его антиоксидантного действия, так как он расценивается в качестве основного внеклеточного антиоксиданта.

Показано, что in vitro ни сам этанол, ни ацетальдегид не оказывают влияния на уровень церулоплазмина [10]. Следовательно, можно предполагать, что повышение уровня церулоплазмина в крови при алкогольном абстинентном синдроме in vivo могут быть связаны с другими факторами.

Этими факторами, вероятно, являются:

а) алкоголь-индуцированная гиперпродукция различных свободнорадикальных субстанций;

б) повышение содержания ионов меди в крови, что, по данным Karkrainen P. et al. (1988), положительно коррелирует с потреблением алкоголя;

в) дефицит внутриклеточного восстановленного глутатиона при алкогольной абстиненции [2];

г) дезорганизация цитоплазматических мембран при алкоголизации с последующим нарушением поглощения церулоплазмина из крови, что подтверждается информацией о нарушении структурной организации мембран клеток, имеющих рецепторы для церулоплазмина.

Вероятным механизмом роста концентрации церулоплазмина может быть стимуляция его синтеза из-за увеличения скорости транскрипции, пусковым фактором которого рассматривается выраженный дефицит глутатиона [9]. В ранее проведенных исследованиях нами отмечено повышение показателей свободнорадикального окисления и нарушение согласованного функционирования энзиматических компонентов антиоксидантной системы у больных алкоголизмом на 3 сутки развития алкогольной абстиненции [1], что может быть предрасполагающим событием для уменьшения высокой стабильности церулоплазмина к повреждающему действия свободных радикалов и указывает на значительную модификацию оксидативного статуса в ранние сроки развития алкогольной абстиненции и необходимость учета динамики параметров антиоксидантного статуса при лечении алкоголизма.

В отношении мембранотропного действия алкоголя имеются сведения Tobin S.J. et al. (2014) об изменении структуры белков цитоплазматической мембраны фибробластов в результате обработки клеток этанолом. По сообщению Maturu P. et al. (2015), модификация при воздействии этилового спирта происходит также и с белками мембраны эритроцитов, что приводит изменению флюидизации мембраны и морфологическим нарушениям. Повреждение мембранных белков клеток Купфера показано Goto M. (1993) на примере влияния алкоголя на вольтаж-зависимые кальциевые каналы.

Снижение уровня церулоплазмина в крови на 3 сутки пребывания пациентов в стационаре может быть связано с повреждающим действием свободных радикалов в отношении структуры церулоплазмина. Инкубация церулоплазмина в среде, генерирующей пероксильные радикалы, вызывала агрегацию белка и снижение его ферроксидазного действия [7].

У животных отмечается снижение уровня церулоплазмина при моделировании алкогольной зависимости [8]. Повышение содержания церулоплазмина в сыворотке крови человека при развитии алкогольной абстиненции можно рассматривать с позиций положительных компенсаторных реакций. Данное обстоятельство может быть связано с тем, что, вероятно, под влиянием периодического поступления субстрата (этилового алкоголя) в значительных дозах могли произойти адаптационные изменения в плане синтеза и регуляции активности белка для более эффективного противодействия избытку образованных при хронической алкогольной интоксикации свободных радикалов. В тоже время имеются данные Gerli G. et al. (1992) об отсутствии отличий уровня сывороточного церулоплазмина у пациентов с выраженной алкогольной болезнью печени от цифр контрольной группы здоровых доноров, что свидетельствует о нарушении синтеза данного белка и неэффективности внеклеточной линии антиоксидантной защиты организма в условиях алкогольной зависимости.

Присутствуют сведения Voekel E. et al. (1978) о том, что блокирование индометацином биосинтеза простагландина Е2 вызывает одновременное снижение концентрации данного эйкозаноида и церулоплазмина при моделировании канцероматозных процессов. Во время отсутствия фармакологического эффекта индометацина отмечалось одновременное увеличение плазменных уровней простагландина Е2 и церулоплазмина. Внутривенная инфузия простагландина Е1 вызывает у человека, по информации Whicher J. et al. (1984), увеличение концентрации разных острофазовых белков, в том числе церулоплазмина. Эти данные свидетельствуют о возможном паракринном регуляторном влиянии эйкозаноидов на биосинтез церулоплазмина.

Изменения действия, синтеза и уровня эйкозаноидов происходят и при оценке воздействия этилового алкоголя на регуляторные эффекты производных арахидоновой кислоты. Исследования Antonisamy P. et al. (2015) показали, что в условиях этанол-индуцированного язвенного повреждения тканей желудка наблюдается значительное увеличение уровня простагландина Е2в тканях желудка. Также усиленное высвобождение простагландина Е2 из клеток с последующим развитием его тканевого дефицита отмечалось Cebral E. et al. (2007) при исследовании действия этилового спирта на беременных мышах. В связи с этим можно предполагать, что в условиях измененного уровня и регуляторного влияния эйкозаноидов при алкоголизации происходят изменения содержания и функциональной активности церулоплазмина.

Данные работ Daffada A. et al. (1999), Conley L. et al. (2005), Persichini T. et al. (2010), касающиеся цитокиновой регуляции биосинтеза церулоплазмина, свидетельствуют о стимулирующем действии интерлейкина -1, интерлейкина-1 и интелейкина-6 на клеточную продукцию церулоплазмина, соответственно. При этом Yuuik K. et al. (2016) показано, что возможно подавление эффектов интерлейкина-1 этанолом, посредством ингибирования индуцибельной изоформы NO-синтазы, проявляемое и при абстинентном состоянии, согласно сведениям Doremus-Fitzwater T. et al. (2014). Этими же авторами выявлено противоположное направление влияния этанола в отношении интелейкина-6. Полученный фактический материал может явиться основой объяснения пониженного и повышенного уровня церулоплазмина в настоящем исследовании в группах больных, в схеме лечения которых отсутствовал препарат «Мексидол».

Производные этилметилгидроксипиридина относят к группе гетероароматических антиоксидантов [6]. Оценка применения этилметилгидроксипиридина сукцината в условиях алкогольной абстиненции показала, что уровень церулоплазмина в плазме крови в группах ААС3 + М и ААС5 + М соответствует значениям контрольной группы условно здоровых лиц. Полученные данные могут свидетельствовать о стабилизирующем действии препаратов группы производных гидроксипиридина на внеклеточный антиоксидантный статус при алкогольном абстинентном синдроме.

Выводы

Характеристика динамики сывороточного уровня церулоплазмина у больных алкоголизмом, находящихся в состоянии алкогольной абстиненции, видится значимым критерием как для оценки эффективности функционирования эндогенной антиоксидантной системы организма, а также является важной точкой направленного, экзогенного воздействия лекарственных препаратов.