Рак толстой кишки (РТК) занимает лидирующие ранговые позиции в структуре онкологической заболеваемости и характеризуется её продолжающимся неуклонным ростом, значительной частотой развития метастазов, рецидивов и первично-множественных процессов [2]. Несмотря на большое число работ, посвященных разным аспектам данной патологии, многие вопросы, в частности, касающиеся состояния у больных РТК системного гомеостаза половых гормонов, изучены недостаточно. В то же время на протяжении ряда лет в литературе обсуждается роль эстрогенов в развитии толстокишечных неоплазий. Обнаружение в здоровой кишке и во многих аденокарциномах толстой кишки рецепторов эстрогенов наряду со способностью опухолевых клеток к синтезу и метаболизму эстрогенов позволило предположить, что данные стероиды могут оказывать непосредственное влияние на нормальную и патологическую ткань кишки [1, 6, 7]. В настоящее время факт их вовлеченности в возникновение и прогрессирование РТК, хотя и по далеко не ясным пока механизмам, не вызывает сомнений. Результаты исследований указывают на то, что эстрогены и их рецепторы, особенно бета рецепторы, могут участвовать как в гормональной патофизиологии толстой кишки, так и в регуляции роста кишечных неоплазий [4, 5, 10]. Все перечисленное определяет актуальность изучения у больных РТК особенностей системного статуса эстрадиола и других половых гормонов, как метаболически связанных с эстрогенами (тестостерон, прогестерон), так и способных, наряду с эстрогенами, участвовать в процессах роста и размножения клеток (пролактин).
Целью работы было исследование состояния системного гомеостаза половых и гонадотропных гормонов у больных РТК женского и мужского пола при развитии одиночного (ОРТК) и первично-множественного (ПМРТК) процессов с метахронным (МР) и синхронным (СР) вариантами опухолевого роста.
Материалы и методы исследования
Исследование гормонального статуса проведено у 84 больных РТК (46 женщин и 38 мужчин, средний возраст – 64,8 лет) со II-III стадиями ОР (n 30), МР ( n 29) и СР (n 25). В крови пациентов до начала лечения радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия) и радиометра Ариан фирмы Vitaco (Россия) определяли содержание эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина, фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов. Контрольную группу составили практически здоровые добровольцы женского (n 21) и мужского (n 17) пола аналогичного возраста.
Полученные данные обработаны статистически с помощью стандартного пакета программ Statistica 6.0 для среды Windows. Оценку межгрупповых различий проводили непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна-Уитни для выборок с ограниченным объемом и неправильностью распределения. При проверке статистических гипотез критический уровень значимости (р) принимали равным или меньше 0,05. При 0,1>р>0,05 отмечали достоверную тенденцию к различию показателей.
Результаты исследования и их обсуждение
Развитие кишечных неоплазий у обследованных женщин шло на фоне значительных нарушений гормонального статуса, имевших при сравниваемых вариантах РТК как одинаковую, так и разную направленность или степень выраженности (табл. 1).
Таблица 1
Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови больных раком толстой кишки женщин
|
Гормоны, единицы |
Варианты рака толстой кишки |
Здоровые |
||
|
Одиночный (n16) |
Метахронный (n16) |
Синхронный (n14) |
||
|
Эстрадиол пмоль/л |
269,8±45,61 |
292,57±32,97 (n8) 750,03±67,55 1 (n8) |
198,16±29,77 (n8) 657,0±58,871,2(т6)( |
230,94±14,0 (183-293) |
|
Тестостерон нмоль/л |
10,32±0,971 (n8) 0,31±0,021 (n8) |
7,60±0,711,2,4 (n7) 0,39±0,081 (n9) |
17,62±1,371,2,3(n6) 0,62±0,051 (n8) |
1,18±0,22 (0,35-2,150 |
|
Прогестерон нмоль/л |
0,66±0,151 |
0,91±0,211 |
0,60±0,101 |
2,69±0,40 (1,30-4,10) |
|
Пролактин мМЕ/мл |
110,23±23,02 |
110,08±13,28 (n9) 279,06±20,081,2,4(n7) |
142,94±25,71 |
139/70±29,60 (62-275) |
|
ЛГ, МЕ/л |
10,96±0,861,3 |
28,79±5,242,4 (т6) 65,14±7,671,2,4(n10) |
12,62±2,861,3(n8) 45,03±4,221(n6) |
32,09±2,97 (21-43) |
|
ФСГ, МЕ/л |
37,64±7,901,3,4 |
17,57±2,961,2,4 |
4,11±0,59 |
76,60±7,58 (47-115) |
Примечание. Статистически достоверное отличие (р<0,05 – 0,001) от показателя: 1-в контроле, 2 – при ОР, 3 – при МР, 4 – при СР. В скобках указано число больных.
Независимо от варианта РТК у всех пациенток был значительно снижен в крови уровень прогестерона (в 3-4,5 раза), резко и разнонаправленно изменено содержание тестостерона и в разной степени снижена концентрация ФСГ (в 2 раза при ОР, в 4,3 – при МР и в 18,6 раза при СР). Зависящей от характера процесса оказалась направленность сбоев в содержании других трех гормонов – эстрадиола, повышенного в значительном числе случаев только у больных с ПМРТК, пролактина, в 2 раза превышавшего норму у пациенток с МР, и ЛГ, уровень которого был снижен при ОРТК и не изменялся или неоднозначно отклонялся от контроля у женщин с ПМРТК.
В статусе половых гормонов у мужчин также выявлены многочисленные сбои (табл. 2). Общим нарушением при всех вариантах процесса было снижение, как и у женщин, хотя и в меньшей степени, уровня циркулирующего прогестерона (в 2-2,1 раза) и значительное повышение во всех случаях, в отличие от женщин, уровня ЛГ.
Таблица 2
Содержание половых и гонадотропных гормонов в крови больных раком толстой кишки мужчин
|
Гормоны, единицы |
Варианты рака толстой кишки |
Здоровые |
||
|
Одиночный (n14) |
Метахронный (n13) |
Синхронный (n11) |
||
|
Эстрадиол пмоль/л |
190,65±26,653,4 |
848,13±76,131,2,Т4(n7) 45,65±5,831,2,4(n6) |
664,90±59,111,2,T3 |
169,88±5,14 |
|
Тестостерон нмоль/л |
10,89±1,143,4(n7) 45,56±4,811,3,4(n7) |
0,41±0,091,2,4(n7) |
1,80±0,181,2,3 |
11,90±1,51 (4,0-24,30) |
|
Прогестерон нмоль/л |
0,97±0,111 |
0,95±0,081 |
0,89±0,101 |
1,92±0,18 (0,4-4,0) |
|
Пролактин мМЕ/мл |
156,34±19,18(n7) 308,15±31,01(n7) |
129,09±13,911 |
119,67±14,921,2 |
183,75±10,68 (70,0-260,0) |
|
ЛГ, МЕ/л |
6,19±0,551,3 |
10,59±0,871,2,4 |
7,20±0,571,3 |
1,72±0,21 (0,51-3-37) |
|
ФСГ, МЕ/л |
4,19±0,483,4 |
36,92±5,801,2 |
73,25±3,531,2 |
5,30±0,53 (2,85-10,50) |
Примечание. Статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001) от показателя: 1 – в контроле, 2 – при ОР, 3 – при МР, 4 – при СР. Т – достоверная тенденция к отличию.
К зависящим от варианта опухолевого роста сбоям у мужского контингента, как и у женщин, относилась, прежде всего, выраженная гиперэстрогения у большинства пациентов при ПМРТК с превышением нормы гормона в крови в 3,9 (МР) и в 5 (СР) раз. Противоположную направленность при ОРТК и ПМРТК имела также динамика уровней в крови пролактина и. особенно, тестостерона и ФСГ.
Оценка сбоев в содержании гормонов у больных РТК разного пола свидетельствовала о наличии как однотипных, так и обусловленных данным фактором особенностей нарушения их статуса. Возможно, что выявленные на фоне процесса гендерные различия в состоянии гормонального гомеостаза в определенной степени связаны и с разной у мужчин и женщин степенью риска и частотой развития кишечных неоплазий, особенно локализующихся в дистальном отделе толстой кишки [9].
Для больных обоего пола при всех вариантах РТК было характерно существенное снижение уровня прогестерона, которое могло иметь особое значение у данной категории пациентов. Известно, что прогестерон и эстрадиол обладают противоположным действием на клетки кишечного эпителия – эстрадиол усиливает их пролиферативную активность, тогда как прогестерон, напротив, замедляет деление клеток эпителия за счет подавления синтеза белков на разных фазах клеточного цикла. В результате низкой концентрации прогестерона у больных обоего пола даже на фоне нормального при ОРТК уровня в крови эстрадиола нарушалось физиологическое равновесие между содержанием стимулирующего и сдерживающего факторов клеточной пролиферации, что сопровождалось выраженной относительной гиперэстрогенией с величиной индекса эстрадиол/прогестерон, составлявшей 408,8 у женщин и 196,5 у мужчин при норме 85,8 и 88,6 соответственно. При развитии ПМРТК, сочетавшегося у пациентов обоего пола в значительном числе случаев с высокой концентрацией циркулирующего эстрадиола, гиперэстрогения приобретала абсолютный характер с колебаниями величины индекса эстрадиол/прогестерон при разных вариантах опухолевого роста от 321,5 до 1095,0 у женщин и от 747,1 до 892,7 у мужчин, что при ПМРТК в еще большей степени по сравнению с ОРТК могло усиливать пролиферативный эффект эстрадиола.
Отмечая возможную стимулирующую патологический процесс роль гиперэстрогении у больных РТК следует, однако, отметить обнаруженное в ряде исследований снижение на 20-44 % риска развития колоректального рака у менопаузальных женщин на фоне заместительной гормонотерапии как в виде монотерапии эстрогенами, так и комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами [8]. Эти данные подчеркивают вероятность неоднозначного влияния половых гормонов на развитие РТК и одновременно сложность механизмов их вовлечения в процессы бласттрансформации и роста кишечных неоплазий.
Оценивая выявленные у больных гормональные сбои необходимо подчеркнуть, что значение нарушений статуса половых гормонов при онкопатологии органов пищеварительной системы в целом мало изучено, однако, имеющиеся данные свидетельствуют о их возможной роли в развитии заболевания. Так, у женщин с локализацией опухоли в желудке повышенный уровень пролактина в крови был ассоциирован с полиморфизмом DAT1 VNTR и с более частым наличием метастазов в лимфоузлах в сравнении с больными, имевшими нормальный уровень гормона [3]. В эксперименте показано ингибирующее влияние тестостерона, прогестерона и эстрадиола на скорость превращения эстрадиола в эстрон в клетках РТК, что стимулировало их пролиферацию [6].
Заключение
Проведенное исследование позволило установить, что развитие одиночного и первично-множественного РТК сопряжено с формированием у больных патологической структуры системного гомеостаза половых и гонадотропных гормонов. Паранеопластические нарушения в содержании гормонов в крови были как однотипными при сравниваемых процессах, так и обусловленными вариантом опухолевого роста. Обнаружено, что характерной особенностью всех кишечных неоплазий являлось их развитие у пациентов обоего пола на фоне выраженной относительной или абсолютной гиперэстрогении, что может быть одним из факторов, влияющих на течение заболевания.
Выявлены гендерные различия в характере сопутствующих РТК гормональных сбоев, связанные с разнонаправленными у мужчин и женщин изменениями уровней тестостерона, ФСГ и ЛГ.
Исследования в данном направлении будут продолжены для детального изучения клинической значимости паранеопластических сбоев в состоянии гомеостаза sex-гормонов и его гипофизарной регуляции, а также особенностей периода восстановления гормонального статуса у пролеченных пациентов в зависимости от дальнейшего течения заболевания.