Инсулинорезистентность (ИР) представляет собой нарушение чувствительности инсулинзависимых тканей к одному или нескольким биологическим эффектам инсулина. ИР является отправной точкой развития метаболического синдрома (МС), конечная точка эволюции которой, связана с развитием сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета 2 типа (СД 2). Существует множество теорий развития ИР, но в литературе наиболее часто встречаются генетические, гормональные и адипоцитарные факторы.
Цель работы. Обзор современной литературы о механизмах формирования инсулинорезистентности..
Материалы и методы. К генетическим факторам сводятся мутации генов, кодирующих синтез ферментов, которые выполняют ключевую роль в реализации инсулинового сигнала. К подобным состояниям приводят мутации генов, кодирующих: инсулиновый рецептор, PI-3-киназы, которая принимает участие в реализации метаболических эффектов инсулина (в частности, передача сигнала от инсулинового рецептора к белкам-транспортерам глюкозы), β3-адренорецепторов, субстрата инсулинового рецептора, GLUT-4 – основных транспортеров глюкозы внутрь клетки, гексокиназы (печеночный фермент, участвующий в начальных этапах синтеза гликогена, превращая глюкозу в глюкозо-6-фосфат), гликоген-синтетазы (фермент, осуществляющий перенос глюкозного остатка от УДФ-глюкозы на гликозидную цепь гликогена), гормончувствительной липазы и др.
В результате страдает процесс рецепции инсулина на поверхности клеток, либо же нарушаются процессы внутриклеточной передачи инсулинового сигнала и, следовательно, реализации его эффектов. Таким образом, генетические мутации данных белков обусловливают развитие ИР на рецепторном и пострецепторном уровнях.
Дисгормональная этиология ИР подразумевают под собой гиперсенсибилизацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) в результате действия различных факторов (например, хроническая гиперактивация симпатической нервной системы), в основе которой лежит катехоламинергическая и серотонинергическая дизрегуляторная патология. В результате возникает гиперкортизолемия. Это приводит к вазоконстрикции и нарушению поступления инсулина в ткани в результате увеличения дистанции прохождения инсулина к инсулиновым рецепторам. Иными словами, выход инсулина из сосудистого русла затруднен. Также при вазоконстрикции нарушается поступление в ткани глюкозы, что приводит к гипергликемии, обусловленной дополнительно активацией глюконеогенеза, индуцированного кортизолом, который активирует ключевые ферменты глюконеогенеза и поставляет в печень субстраты (аминокислоты, получение в результате катаболизма белков) этого процесса.
На сегодняшний день доказано, что именно висцеральная жировая ткань вносит огромный вклад в развитие таких заболеваний, как атеросклероз, ИБС и СД 2, объединяющим звеном которых является МС.
Адипоцитарные аспекты подразумевают под собой участие жировых клеток в эволюции ИР. Висцеральная жировая ткань по сравнению с жировой тканью других регионов обильно кровоснабжается и иннервируется. Установлено, что висцеральные адипоциты имеют большую плотность β3-адренорецепторов, рецепторов к кортикостероидам и адрогенным гормонам, в то время как плотность инсулиновых и α-адренорецепторов значительно меньше. Эту особенность можно расценивать как более высокую чувствительность висцеральных адипоцитов к липолитическому действию катехоламинов и глюкокортикостероидов, и в десятки меньшую чувствительность к антилиполитическому действия инсулина. В результате хронического стресса и гиперактивации ГГНС, гиперкортизолемии и гиперкатехоламинемии, возникает преобладание липолиза в висцеральной жировой ткани, и повышение образования свободных жирных кислот (СЖК), индуцирующих развитие ИР. По системе воротной вены СЖК поступают в печень, способствуя на этом уровне ИР, так как СЖК нарушают адекватную инсулиновую рецепцию. СЖК ингибируют фосфофруктокиназу – ключевой фермент гликолиза. Также СЖК блокируют поступление глюкозы к скелетным мышцам, что приводит к формированию периферической ИР. СЖК способны угнетать деятельность -клеток поджелудочной железы (феномен липотоксичности). Кроме того, висцеральная жировая ткань продуцирует огромное количество цитокинов (адипокинов), многие из которых, участвуют в развитии ИР. Одним из таких адипоцитокинов является фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Установлено, что при ожирении продукция ФНО-α увеличена и его уровень находится в положительной корреляции с массой жировой ткани. Мыши нокаутные по гену ФНО-α были более чувствительными к инсулину, нежели те, у которых данный ген присутствовал. ФНО-α индуцирует развитие ИР путем снижения тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, что приводит к ИР на рецепторном уровне. Также ФНО-α ингибирует экспрессию гена глюкозного транспортера GLUT-4, что приводит к невозможности транспорта глюкозы внутрь клетки. При этом развивается ИР на пострецепторном уровне. В дополнение ко всему, ФНО-α угнетает продукцию инсулина β-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.
Вывод. Таким образом, основными факторами ИР являются: повышение уровня СЖК в крови, гиперкортизолемия и мутация белков, принимающих участие в реализации эффекта инсулина.