Спектр механизмов действия лекарственных средств очень важен для терапии любых заболеваний [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,39,30], особенно при лечении патологий у пациентов пожилого и старческого возраста.
Цель исследования
Определить фармакологический спектр действия золедроновой кислоты.
Материал и методы исследования
Анализ клинических и экспериментальных научных исследований.
Результаты исследования и их обсуждение
Золедроновая кислота относится к группе корректоров метаболизма в костной и хрящевой ткани по клинической классификации и выпускается под разными торговыми названиями (акласта, блазтера, верокласт, золедронат-Тева, золедроновая кислота, золедрэкс, золендроник-Рус, золерикс, зомета, резокластин ФС, резорба, резоскан), по химическому строению представляет собой производное азотсодержащих бифосфонатов. Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. Вне организма препарат ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Золедроновая кислота блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. В последнее время выявлено, что главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани. При остеопорозе в период перименопаузе и постменопаузе на фоне применения препарата акласта наблюдается быстрое снижение показателей костного обмена с повышенных постменопаузных значений до минимально допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 12 неделе для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена стабилизируются в пределах пременопаузных значений. На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования, как в трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой кости и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной ткани. При применении препарата акласта у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра – менее 2.5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение риска развития одного или более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов позвонков на 60-70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом акласта достигалось снижение риска развития вертебральных переломов на 61%. Применение акласты в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало повышению физической активности у женщин в постменопаузе с остеопорозом и переломами позвонков. При введении препарата больным (мужчинам и женщинам) с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически значимых переломов позвонков – на 46%, невертебральных переломов – на 27%). При применении препарата акласта у данной категории больных относительный риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У больных с переломами бедренной кости применение препарата акласта в течение 2 лет приводило к увеличению минерализации проксимального отдела бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5.4% и 4.3% соответственно. У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия препаратом акласта в течение года также значительно увеличивала минерализацию (поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию.
В онкологической практике лекарственное средство ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток. Однократное введение золедроновой кислоты сопровождается снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой. Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах, при которых назначается золедроновая кислота, является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны почечной ткани и желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая патологический «замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием. Пациенты с костными новообразованиями по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормонсвязанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи, или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома, рак яичников и опухоли предстательной железы. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными. При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.
Выводы
Золедроновая кислота представляет собой высокоэффективный препарат для терапии сниженной минерализации костной ткани.