В жировой ткани синтезируется большое количество биологически активных соединений, среди которых важное место занимает белковый гормон лептин, оказывающий эндокринную функцию [1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24].
Цель исследования. Определить фармакодинамическое действие белкового гормона лептина.
Материал и методы исследования. Анализ литературных данных и результатов практического применения, представленных в клинических исследованиях.
Результаты исследования и их обсуждение. Белковый гормон лептин (ЛЕ) вырабатывается подкожно жировой клетчаткой и выполняет многочисленные функции, что привело к рассмотрению жировой ткани, как эндокринного органа. К настоящему времени показано, что ЛЕ играет не только ключевую роль в регуляции энергетического гомеостаза, но и является плейотропным медиатором в системе нейроэндокринных функций. ЛЕ представляет собой белок молекулярной массой 16 кД, циркулирующий в крови в свободной и связанной формах. ЛЕ подчиняется суточному ритму с ночным подъемом, а секреция носит импульсный характер. Синтез этого гормона контролируется ob-геном, генетические мутации которого, ассоциируются с ожирением, чрезмерным потреблением пищи, низкой физической активностью, снижением энергетического обмена и развитием диабета 2 типа. Размеры адипоцитов (клетки жировой ткани) являются определяющими для синтеза ЛЕ: чем больше адипоциты, тем больше они вырабатывают ЛЕ. ЛЕ служит индикатором запаса энергии и медиатором баланса энергии. Большую часть своих эффектов ЛЕ осуществляет через действие на центральную нервную систему, где он вызывает снижение чувства голода. Помимо обмена липидов, ЛЕ регулирует половое созревание, рост тела, секрецию гипофизом тропных гормонов, он необходим для проявления эффекта инсулина. ЛЕ может действовать и прямо на репродуктивные органы, минуя гипофиз, поскольку в яичниках и семенниках идентифицированы активные рецепторы ЛЕ. Меланокортины – проводники биологического действия ЛЕ – выполняют свою функцию через связывание с рецепторами, как в центральной нервной системе, так и за ее пределами. Выявлены 6 изоформ рецепторов ЛЕ, которые относятся к семейству цитокиновых рецепторов класса 1, куда входят рецепторы интерлекина-6, LIF, GCSF и гликопротеина-130. Сывороточная концентрация ЛЕ у человека увеличивается после нескольких дней обильного питания и снижается в течение нескольких часов после голодания. Количество ЛЕ увеличивается после пика секреции инсулина во время приема пищи и коррелирует с его уровнем. Синтез ЛЕ стимулируется инфекцией, эндотоксинами и цитокинами (фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-1). ЛЕ регулирует вес тела и за счет активации симпатической нервной системы, что ведет к увеличению теплообразования и расхода энергии. Помимо жировой ткани, ЛЕ синтезируется также в плаценте, скелетных мышцах, эпителии молочных желез и слизистой дна желудка. Холецистокинин или гастрин снижают синтез ЛЕ в дне желудка и увеличивают уровень ЛЕ плазмы крови, что может использоваться для кратковременной регуляции аппетита. Секреция ЛЕ адипоцитами регулируется половыми стероидами, главным образом тестостероном. ЛЕ поступает в мозг с помощью механизма насыщающего транспорта, возможно с помощью опосредованного рецепторами трансцитоза через гематоэнцефалический барьер. После достижении концентрации ЛЕ в сыворотке 25–30 нг/мл дальнейшее ее повышение не сопровождается параллельным увеличением концентрации ЛЕ в ткани мозга и спинномозговой жидкости. Этот феномен может играть определенную роль в развитии резистентности к ЛЕ и ожирения. Установлена корреляция между уровнем ЛЕ сыворотки и мочи, что позволяет использовать определение ЛЕ мочи для косвенной оценки его концентрации в сыворотке. Уровень ЛЕ у женщин выше, чем у мужчин и снижается с возрастом, более отчетливо у женщин, независимо от индекса массы тела и других возрастных эндокринных изменений. Подтверждена роль ЛЕ в развитии инсулинорезистентности как у мужчин, так и у женщин пожилого возраста. Концентрация сывороточного ЛЕ выше у детей первых месяцев жизни, вскармливаемых грудным молоком, по сравнению со сверстниками, питающимися молочными смесями. Следовательно, раннее искусственное вскармливание может увеличивать риск ожирения у более старших детей. Основные эффекты ЛЕ: повышение скорости липолиза и уменьшение содержания триглицеридов в жировой ткани, усиление термогенеза, снижение содержания триглицеридов в печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе, тимусе и других органах; регуляция репродукции; иммунологические эффекты. ЛЕ стимулирует окисление жирных кислот в митохондриях, что ведет к уменьшению содержания триглицеридов в этих тканях. Повышение триглицеридов в клетках рассматривается как метаболическая причина ускорения запрограммированной смерти клетки (апоптоза). Этот механизм реализуется как при ожирении, так и при старении. Влияние на функцию половых органов ЛЕ оказывает через модуляцию секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующих гормонов на уровне гипоталамуса. ЛЕ принимает участие в контроле детородной функции и у женщин, и у мужчин. Показана прямая зависимость уровня ЛЕ у мужчин от дегидроэпиандростерона сульфата и обратная зависимость – от уровня тестостерона. ЛЕ модулирует функции Т- и B-лимфоцитов, NK-киллеров. Показана корреляция лептинемии с показателями минеральной плотности кости. Низкие уровни ЛЕ регистрируются у женщин с переломами позвоночника. При непосредственном влиянии на кость ЛЕ уменьшает хрупкость кости, причем этот эффект превышает эффект ЛЕ при центральном воздействии. Суточные колебания в плазме крови могут составлять у мужчин после 20 лет от 0,5 до 13,8 нг/мл, у женщин после 20 лет от 1,1 до 27,6 нг/мл, то есть этот показатель у женщин выше. Анализ на содержание ЛЕ применяется для дифференциальной диагностики ожирения; для оценки риска развития сахарного диабета 2-го типа; для оценки риска развития ишемической болезни сердца; для дифференциальной диагностики вторичной аменореи.
На фармацевтическом рынке присутствует препарат Лаеннек (гидролизат плаценты человека), в состав которого входит белковый гормон ЛЕ. Доклиническими и клиническими исследованиями доказано, что Лаеннек обладает гепатозащитным эффектом и модулирует функции клеток иммунной системы. Научные исследования по фармакодинамическим свойствам ЛЕ свидетельствуют о существенном вкладе белкового гормона, вырабатываемого жировой тканью, в лечебный эффект Лаеннека. Учитывая то, что рецепторы для ЛЕ имеются в половых органах мужчин и женщин, показания к применению могут быть расширены и препарат Лаеннек, содержащий ЛЕ, может рассматриваться как средство для нормализации функции репродуктивной системы. Установлено, что сохранение репродуктивной функции имеет прямую корреляцию с продолжительностью жизни.
Выводы. Лептин представляет собой низкомолекулярный белковый гормон, который необходим для нормального протекания метаболических процессов в любой клетке организма человека, что существенно замедляет процесс запуска клеточного апоптоза.