У низших позвоночных начинается разделение единой сосудистой (гемолимфатической) системы на замкнутую в круг кровеносную систему (кровообращения) и линейную лимфатическую систему (лимфооттока из органов в вены). Очаги кроветворения окружают кровеносные сосуды до обособления первых лимфатических сосудов (ЛС). У круглоротых артерии с ветвями инвагинируют в просвет расширяющихся вен и частично расчленяют их; диффузные лимфоидные образования, в т.ч. примитивная селезенка миноги, контактируют с венозными синусами. Вокруг них, синусоидов (печень и др.) или венул развиваются кроветворные органы. Обособление боковых карманов вен приводит к оформлению сети ЛС у рыб. У бесхвостых амфибий только начинается разделение лимфоцитов на Т- и В-классы. У амфибий описаны внеорганные лимфоидные узелки в области шеи, подмышек, верхнего горла, их лимфоидная ткань гомогенна, пронизана сетью кровеносных капилляров. У морской жабы лимфоидные узелки, окружающие кровеносные сосуды, инкапсулированы. На стенках ЛС рептилий и птиц наблюдается конденсация лимфоидной ткани. У змей находят множественные лимфоидные узелки в стенках полых органов, у черепах, кроме того, появляется фабрициева сумка, характерная для птиц, у крокодилов хорошо развиты миндалины. У змей лимфоидные узелки вдаются в просвет лимфатических синусов, которые окружают аорту, полую и внутреннюю яремную вены. У крокодилов и других рептилий лимфоидные узелки находят в стенках грудного протока и других ЛС. У некоторых птиц и у млекопитающих возникают лимфоузлы (ЛУ) путем инвагинации лимфоидной ткани в просвет ЛС и лимфатических мешков. Обнаружению лимфоидной ткани в просвете лимфатических путей предшествует инвагинация в их просвет кровеносных сосудов как в эмбриогенезе млекопитающих, так и в эволюции (у рыб и амфибий). И.А. Флоренсов (1965) подразделял лимфоидные образования птиц на пять категорий – лимфоидные периваскулярные инфильтрат, узелок и бляшка, ЛУ неинкапсулированный и инкапсулированный, рассматривая их как стадии морфогенеза ЛУ.
Таким образом, в эволюции позвоночных животных лимфоидные образования первично формируются в тесной связи с кровеносными сосудами (иначе не будет (ре)циркуляции лимфоцитов в организме – основа иммунитета), часто – в связи с венозными синусами. Но и первые ЛС возникают как притоки венозных синусов. Гораздо позднее лимфоидные образования, обычно вторичные (периферические), вступают в связь с лимфатическими путями: дифференциацию в разной степени подобных комплексов можно проследить как в ходе эволюции, так и при сравнении лимфоидных узелков и бляшек с ЛУ. Лимфатические пути и очаги кроветворения не исключают друг друга, а кооперируются различным образом в ходе эволюции для обеспечения гомеостаза организма и составляют лимфоидно-лимфатический аппарат в составе сердечно-сосудистой системы. Это индетерминировано генетически – самой закладкой лимфоидных образований, других очагов кроветворения и лимфатических путей на основе или в связи с венами. До сих пор наиболее разработанным вопросом в механике развития лимфоидных органов остается морфогенез ЛУ: в расширяющийся просвет лимфатических коллекторов вместе с их эндотелиальной стенкой инвагинируют прилежащие кровеносные сосуды с более толстыми стенками. Иначе говоря, расширяющиеся лимфатические коллекторы окружают кровеносные сосуды (эпиболия). В межсосудистой соединительной ткани инвагинации постепенно накапливаются лимфоциты. Сходным образом можно представить морфогенез лимфоидных узелков и бляшек (комплекс кровеносных и лимфатических микрососудов с интимными взаимоотношениями – противоточная микроциркуляторная система). Если кратко представленную пеструю картину эволюции лимфоидной системы (точнее – кроветворного аппарата) во всем многообразии ее образований упростить, то этот процесс состоит в следующем. Вокруг кровеносных сосудов возникают локальные очаги кроветворения, в т.ч. лимфоидные муфты. Последние могут погружаться в просвет лимфатических путей с образованием ЛУ, лимфоидных бляшек и узелков. Миелоидно-лимфоидные органы кроветворения (красный костный мозг, селезенка) и часть лимфоидных образований (тимус, миндалины, лимфоидные узелки) сохраняют экстралимфатическое состояние. Возможно, что локальное торможение оттока крови / лимфы приводит к возникновению очага кроветворения. Венозные синусы и примитивная селезенка спирального клапана кишки у миноги образуются в процессе кручения кишки и ее брыжейки, примитивный тимус – среди складок жаберных мешков, красный костный мозг – в полости, ограниченной твердыми стенками, ЛУ – в результате торможения прямого лимфотока в просвете ЛС растущей инвагинацией кровеносных сосудов, трансфузионный лимфоток насыщает ее «обломками» дегенерирующих клеток, а они индуцируют приток макрофагов и лимфоцитов из кровеносных микрососудов. Вероятно, большой объем лимфооттока из органа или его структуры детерминирует морфогенез интралимфатических лимфоидных образований. Лимфатическая и лимфоидная системы конвергируют там, где переплетаются ЛС и кровеносные сосуды: соединительная ткань между ними преобразуется в лимфоидную – вокруг кровеносных микрососудов и в окружении микроЛС.