Современные исследования показывают наличие взаимосвязи между ингибированием циклооксигеназы-2 и влиянием на центральную нервную систему противовоспалительных веществ [5]. Таким образом, была показана целесообразность коррекции психиатрических расстройств, вовлечением в терапевтическую схему НПВС. В связи с этим, мы сочли целесообразным проанализировать возможность действия ранее синтезированных ингибиторов ЦОГ-2 на центральную нервную систему. Ряд сульфаниламидных производных 1Н-пиримидин-4-она, которые могут обладать влиянием на ЦНС был сформирован нами на основании логико-структурного подхода. Ранее, для этих соединений при помощи программы PASS были выявлены возможные фармакологические свойства, в том числе и психотропное действие [2]. Мы сочли целесообразным осуществить молекулярный докинг на бензодиазепиновый сайт связывания ГАМКА-рецептора, который участвует в регуляции высшей нервной деятельности (таблица).
Все соединения могут образовывать прочный комплекс с бензодиазепиновым сайтом ГАМКА-рецептора, но наиболее низкими энергиями характеризуются соединения 1, 2 и 4.
Энергии взаимодействия прогнозируемых соединений с бензодиазепиновым сайтом связывания ГАМКА-рецептора
|
Лаб. шифр |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
Минимальная энергия образования комплекса |
–144.84 |
–135.77 |
–127.43 |
–136.26 |
–120.10 |
–127.35 |
–131.87 |
Интересно отметить, что в сравнении трех близких по структуре соединений, имеющих алкоксигруппы, наблюдается значительное различие в энергиях взаимодействия с сайтом связывания бензодиазепинов. Так, соединение 1, содержащее в структуре п-метоксифенилвиниленовый фрагмент, характеризуется наиболее низкой энергией связи, его аналог (2), содержащий в том же положении не метокси, а этоксигруппу, характеризуется менее прочным взаимодействием с белковой мишенью. А при перемещении метоксигруппы из пара-положения в мета-, в случае соединения 3, сродство к рецептору снижается.
Отобранные в ходе компьютерного прогноза соединения-лидеры будут в дальнейшем исследованы на наличие анксиолитических свойств.