Разработка лекарственных средств (ЛС) на основе лекарственного растительного сырья (ЛРС) остается актуальной задачей в современной фармацевтической практике, так как фитопрепараты обладают рядом существенных преимуществ по сравнению с синтетическими ЛС. Это – широкий спектр фармакологической активности, безопасность при рациональном применении, отсутствие многих побочных эффектов, в том числе и риска развития резистентности патологической микрофлоры. С другой стороны, не менее актуальна задача разработки разнообразных лекарственных форм (ЛФ) на основе суммарных лекарственных фитопрепаратов, представляющих собой, как правило, спирто-водные извлечения из ЛРС, которые обеспечивали бы лекарственный препарат (ЛП) теми или иными свойствами, необходимыми для конкретной области применения.
Кондитерские лекарственные формы (от лат. conditio – придать запах, вкус, сладость; приправлять) – это твердые ЛФ с большим содержанием сахара или его заменителей. Они различны по геометрической форме и консистенции, содержат лекарственное вещество и основу, медленно растворимую в воде. Ассортимент кондитерских ЛФ ранее весьма широко был представлен в фармацевтической практике, но и в настоящее время они в существенно модифицированном виде сохраняют свое значение. В большинстве своем кондитерские ЛФ содержат в качестве основы сплав сахара и патоки [1]. Название данной группы – кондитерские – условное и не является фармацевтическим термином. Современный ассортимент входящих в данную группу ЛФ невелик (леденцы, пастилки, жевательные конфеты и резинки). Однако современные тенденции в фармацевтической технологии, например, расширение спектра препаратов из ЛРС, позволяют считать разработку и совершенствование кондитерских ЛФ довольно перспективным направлением, особенно с учетом потребностей педиатрической практики. Кондитерские ЛФ весьма популярны у населения и практических врачей. Врачи назначают их пациентам, которые не могут глотать твердые ЛФ, а также когда требуется медленное всасывание лекарственных веществ через слизистую оболочку полости рта и горла [2].
Карамель (Caramel, синоним леденцы, леденцовые таблетки) – твердая дозированная ЛФ для рассасывания с высоким содержанием инвертного сахара, представляет собой застывший сахарный сироп в смеси с лекарственным средством и предназначена для применения в ротовой полости при лечении некоторых заболеваний полости рта, горла или пищеварительного тракта [1,4]. В форме карамели применяются преимущественно антисептические (в т. ч. растительного происхождения), противомикробные, противогрибковые средства, которые наиболее часто используют для лечения воспалительных заболеваний горла в качестве ЛС анестезирующего или антибактериального спектра действия [2].
В Самарском государственном медицинском университете на базе кафедры фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии ранее был разработан состав ЛС «Дентос», который представляет собой по способу получения сложную настойку и является суммарным спирто-водным извлечением на основе пяти видов лекарственного растительного сырья (ЛРС): листьев эвкалипта (Eucaliptus viminalis Labill.), травы эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea (L.) Moench.), цветков календулы (Calendula officinalis L.), коры дуба (Quercus robur L.), а также масла гвоздичного дерева (Caryophyllus aromaticus L.) и обладает комплексным лечебно-профилактическим действием: антимикробным, противовоспалительным, регенерирующим, кровоостанавливающим, иммунокоррегирующим и местным анестезирующим [3]. Однако настойка в качестве ЛФ не всегда удобна и комфортна для применения в оториноларингологической практике. Требуется проведение процедуры разведения, соблюдение режима дозирования препарата для сохранения терапевтической концентрации, особых условий хранения – в прохладном, защищенном от света месте. С этой точки зрения леденцы как ЛФ обладают рядом преимуществ: постепенным высвобождением действующих веществ из ЛП; поддержанием концентрации активного вещества на уровне терапевтической дозы, за счет чего достигается длительность воздействия на поверхность слизистой оболочки; удобством в применении (особенно в педиатрической и гериатрической практике); стабильностью лекарственных веществ в массиве газонепроницаемой карамели; постепенным высвобождением биологически активных соединений; эстетическим внешним видом; приятным вкусом, цветом и запахом; относительно невысокой стоимостью ЛП.
К недостатками леденцов относятся: возможность бесконтрольного употребления детьми, поэтому на упаковке обязательна предупредительная надпись: «беречь от детей» или «хранить в недоступном для детей месте»; леденцы содержат сахар, что необходимо учитывать при назначении их больным сахарным диабетом, а также лицам, находящимся на низкокалорийной диете [1].
В настоящее время налажен промышленный выпуск разнообразных кондитерских ЛФ путем литья в формы, прессования карамельного жгута или с помощью таблетирующих машин. Субстанции, входящие в состав леденцов, должны быть устойчивыми при температуре 80-90ºС, т. к. при более низкой температуре леденцовая масса застывает и возникает проблема введения ЛС [6].
Леденцы производят из сплава сахара или других углеводов с патокой или сахарным сиропом, массой 1,5-4,5 г. Карамельную массу уваривают до влажности 0,5-1,5 %. Наполнители имеют увлажняющий эффект и благоприятно воздействуют при состоянии сухости и дискомфорта слизистой оболочки полости рта и воспаленного горла. Часть активных веществ может всасываться через слизистую оболочку лингвально и буккально, таким образом предохраняя действующее вещество от метаболизма в желудке и кишечнике [5].
В данной работе рассматривается перспектива разработки лекарственных леденцов с настойкой «Дентос» в качестве противовоспалительного и антимикробного средства.
Цель исследования – создание лекарственной формы леденцы с фитопрепаратом «Дентос», включая выбор оптимального состава и разработку технологии.
Материалы и методы исследования
Основными материалами исследования являлись: фитопрепарат «Дентос» в форме сложной настойки на 70 % спирте этиловом; сахароза; мальтозная патока, являющаяся продуктом неполного ферментативного гидролиза крахмала кукурузного зерна и представляющая собой сладкий, вязкий, некристаллизующийся, слегка желтоватый сироп; вода очищенная.
Основными методами исследования являлись: органолептический контроль; взвешивание (контроль средней массы леденцов); тонкослойная хроматография (ТСХ) на пластинках «Сорбфил ПТСХ-АФ-А-УФ» в системе хлороформ-этанол-вода (26:16:3) с последующей обработкой свежеприготовленным раствором диазобензолсулькислоты (ДСК) и фосфорно-молибденовой кислоты (ФМК); спектрофотометрия (спектрофотометр «Specord 40» фирмы «Analytik Jena»).
Результаты исследования и их обсуждение
Основным сырьем для производства карамели являются сахар-песок и мальтозная патока, которые составляют 99 % сухих веществ леденцовой карамели. Поскольку леденцы являются твердыми ЛФ, нет необходимости во введении консервантов. Кроме того, гипертонический раствор сахарозы оказывает бактериостатическое действие [1, 5]. При введении патоки увеличивается вязкость сиропов, уменьшается скорость их кристаллизации (при введении ее в больших количествах кристаллизация может вообще не наблюдаться), поэтому очень важно подобрать правильное соотношение этих главных компонентов основы, чтобы получить оптимальный состав леденцов и избежать таких отклонений от норм качества, как, например, повышенная клейкость.
Леденцы изготавливали путем литья в предварительно калиброванные по массе формы. Технологическая схема изготовления леденцов, состоящая из восьми стадий, представлена на рисунке.
Описание технологического процесса
ВР-1. Подготовка литьевых форм. Очистку форм проводили с помощью спирто-эфирной смеси, затем обрабатывали их силиконовой смазкой, которая способствует легкому извлечению карамели, (растительное масло в качестве смазки не подходит, так как не позволяет легко извлекать леденцы из форм).
ТП-2. Приготовление карамельной массы. Для приготовления карамельной массы после серии проведенных экспериментов остановились на следующей рабочей прописи:
|
Сахара-песка |
42,0 |
|
Патоки мальтозной |
16 мл (ρ = 1,430 г/см3) |
|
Воды очищенной |
37 мл |
|
Настойки «Дентос» |
10,0 |
Рис. 1. Технологическая схема получения леденцов «Дентос»
Все твердые леденцы в конечном счете приобретают кристаллическую структуру. Повышению аморфности способствует увеличение уровня патоки или введение в состав сиропов с концентрацией более 50 %. Это снижает тенденцию к кристаллизации при хранении, но может увеличить способность к абсорбции влаги, что ухудшает стабильность и может приводить к взаимодействию ЛС в массе карамели. Использование более чем 70 % сахарного сиропа приводит к увеличению тенденции кристаллизации. Применение 55-65 % сиропа является оптимальным с точки зрения снижения скорости кристаллизации, устойчивости к поглощению влаги и продолжительности процесса уваривания [1].
В выпарительную чашку помещали воду и сахар, нагревали на песчаной бане до получения сахарного сиропа. Патоку взвешивали и слегка подогревали на водяной бане до 40-50 ºС. Затем теплую патоку добавляли к сахарному раствору, доводили массу до кипения, кипятили. Окончание процесса карамелизации контролировали по температуре массы около 141°С и с помощью стеклянной палочки. Капля карамельной массы, помещенная в стакан с холодной водой, должна становиться твердой [6].
Готовая карамельная масса при температуре около 140°С представляет собой вязкую жидкость. Для того, чтобы карамельная масса сохраняла текучесть, ее охлаждали до температуры около 90°С. Так как содержащаяся в карамели в виде пересыщенного раствора сахароза может закристаллизоваться, то охлаждение проводили быстро, в воде проточной. Чем быстрее масса охлаждена до температуры 80-90°С, тем она более стойка против засахаривания [4].
ТП-3. Добавление действующего вещества. Настойку взвешивали, нагревали на водяной бане до 80 ºС и добавляли к карамельной массе, перемешивали до однородности. Следует отметить, что 70 % спирт, входящий в состав «Дентос» при нагревании на водной бане и последующем добавлении к горячей карамельной массе испаряется. В ЛС «Дентос» присутствует компонент эвгенол, который представляет собой ароматическое летучее соединение, поэтому, чтобы сохранить эвгенол, его добавляли, предварительно смешав с глицерином в соотношении 3:1, в конце процесса [1]. Необходимости в применении корригирующих веществ нет, так как «Дентос», обладая пряным ароматом и терпким вкусом (эвгенол, цинеол и др.), обеспечивает леденцам хорошие органолептические характеристики.
ТП-4. Розлив карамельной массы в литьевые формы. После добавления ЛП, карамельную массу быстро разливали в предварительно подготовленные формочки.
ТП-5. Охлаждение карамели. Охлаждение производили при комнатной температуре до полного затвердевания.
ТП-6. Извлечение леденцов и их взвешивание. После полного затвердевания извлекали леденцы из форм и взвешивали.
ТП-7. Стандартизация. Для целей стандартизации леденцов «Дентос» нами предложены следующие нормируемые показатели качества: органолептические свойства (внешний вид, вкус, клейкость); средняя масса и отклонение от нее (ГФ XI, вып. II, ОФС «Таблетки»); влажность по К.Фишеру (ГФ XI, вып. I, «Определение летучих веществ и воды»); распадаемость (ГФ XI, вып. II, ОФС «Таблетки»); микробиологическая чистота (ГФ XII, ч. I, ОФС 42-0067-07); качественный и количественный анализ действующих веществ (содержание суммы фенилпропаноидов не менее 0,1 %, содержания суммы фенолальдегидов терпеноидов не менее 0,05 %).
УМО-8. Упаковка леденцов. Твердые леденцы весьма гигроскопичны и склонны к абсорбции атмосферной влаги. Упаковка должна способствовать поддержанию качества ЛП при хранении, поэтому леденцы заворачивали в целлофановую пленку и помещали в полиэтиленовый пакет. Хранят ЛФ в сухом темном месте, недоступном для детей [2].
Заключение
Таким образом, в результате проведенной экспериментальной работы был подобран оптимальный состав новой ЛФ с ЛС «Дентос» на основе сахара и мальтозной патоки, предложена технология получения леденцов и составлена технологическая схема производства.