Хронический эндометрит (ХЭ), несмотря на многочисленность научных исследований и сведения о его значительной распространенности, продолжает оставаться terra incognita современной гинекологии [6,7,8,11].Современные представления о патогенезе ХЭ базируются на сведениях о способности отдельных инфекционных агентов не только инициировать хроническое воспаление в эндометрии [5] , но и вмешиваться в механизмы апоптоза клеток хозяина [27]. Информация подобного рода крайне противоречива, однако своевременна для детализации с учетом обилия публикаций, посвященных проблеме изучения особенностей эндометриальной функции у женщин с репродуктивными неудачами на клеточном и молекулярном уровне [2, 34].
Ряд работ свидетельствует, что дефектный эндометриальный рост – критический фактор, регулируемый различной экспрессией генов, контролирующих клеточный цикл и определяющий потери беременности на ранних сроках [17, 23, 31].
Вопросы дисбаланса про- и антиапоптических факторов широко освещены при гиперпластических процессах матки, причем, согласно мнению одних авторов, определяющим развитие этих состояний фактором является избыточная пролиферация [15], других – прогрессирующее снижение способности клеток к апоптозу [3]. Вместе с тем, интересны публикации о роли инфекционно-воспалительных изменений слизистой оболочки матки в патогенезе гиперплазии эндометрия. E.M. Демидова и соавт. (2005) [1] представили сведения о том, что в 76,5 % случаев заболеваний пусковым механизмом клеточной пролиферации выступала инфекция. Следовательно, потребно обсуждение концепции поддержания воспалительного процесса в слизистой матки не только за счет инфекционного агента, но и дисбаланса процессов апоптоза и пролиферации. Готовность клетки к вступлению в апоптоз определяется экспрессией специфических рецепторов – Fas, TNFR1 и т.д. [27]. В индукторную фазу при воздействии на эти рецепторы экзогенных стимулов (FasL, TNFα) индуцируется каскад реакций, запускающих апоптоз.
Воздействие внешних и внутренних сигналов апоптоза приводит к протеолитической активации каскада особых ферментов – каспаз [3]. На первом этапе, при индукции инициирующих каспаз – 2, 8 и 9 апоптоз обратим. Переход в деградационную стадию происходит при активации инициирующими каспазами эффекторных каспаз. Существует целый ряд белков, способных регулировать или ингибировать активацию каспаз. Передача сигнала к апоптозу осуществляется через адаптерные белки, одним из которых является АPAF (фактор-1, активирующий апоптозную протеазу). В качестве триггерных механизмов, запускающих процесс апоптоза, также упоминают клетки – киллеры, вирусы [3].
Несмотря на то, что наличие апоптических телец в эндометрии выявлено впервые D.Hopwood и D.A.Levinson в 1976 году, традиционным в тот период оставалось мнение об отторжении эндометрия вследствие ишемического некроза. Более поздние исследования R. Garry [22] опровергли представления о том, что регенерацию эндометрия после менструации обеспечивают процессы апоптоза и интенсивной макрофагальной активности, связанной с ремоделированием желез базального слоя, но не митотическое клеточное деление и экспрессия Кi-67. Новые эндометриальные клетки имеют стромальное происхождение – как следствие клеточной дифференциации стромальных клеток в пределах остатка базального слоя, но не остатков желез, как предполагали ранее [21].
Роль апоптоза в функционировании нормального эндометрия подтвердили данные о гормонально обусловленных циклических изменениях активности основного регулятора этого процесса – bcl-2 в эпителии желез эндометрия [28]. Являясь протоонкогеном, bcl-2 ингибирует апоптоз, не стимулируя клеточную пролиферацию, хотя и способствует жизни клеток во внециклическом режиме [29].
В соответствии с заключением R. Romero et al. (2004) [33], продукты жизнедеятельности инфектов при микробной инвазии, индуцируя провоспалительные медиаторы – цитокины и хемокины, могут вызывать апоптоз трофобласта и каскад событий, приводящих к потере эмбриона.
По мнению V.L. Kovalenko (2009) [25] наряду с персистенцией возбудителя, который может быть одним из факторов, предрасполагающих к невынашиванию беременности, важную роль в ранних репродуктивных потерях играет дисбаланс факторов роста, протеаз и их ингибиторов, являясь причиной ремоделирования слизистой оболочки матки с прогрессирующим коллагеногенезом и атрофией железистого аппарата.
Особый интерес представляют сведения о том, что дисбаланс цитокинов нарушает синтез стероидной сульфатазы, деградация ферментных систем, в свою очередь, запускает локальную гиперэстрогению, реализующуюся в избыточную пролиферацию эндометрия [19].
Доступна информация о подавлении апоптоза при хламидийной инфекции посредством индукции антиапоптотических белков семейства IAP [30, 32, 35].
Хламидийная инфекция влияет на белки, входящие в оба ключевых семейства протеинов-регуляторов митохондриального пути апоптоза: вызывает деградацию проапоптотических белков семейства BH3-only [18,37] и стимулирует экспрессию антиапоптотических белков семейства Bcl [32]. Хламидийный блок апоптоза возрастал за счет снижения ферментативной активности каспазы-8 в инфицированных клетках [18]. Имеются данные о подавлении апоптоза при хламидиозе посредством индукции антиапоптотических белков семейства IAP [32]. Персистенция хламидий сопровождается изменением не только их структуры, но и экспрессии ключевых антигенов инфекта [20]. У аберрантных форм снижен синтез всех основных компонентов, обеспечивающих прочность сосудистой стенки, идет непрерывная продукция белка теплового шока, что запускает реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Хроническая персистенция хламидийной инфекции приводит к постоянной конфронтации между иммунной системой человека и хламидийными белками теплового шока, поэтому для эффективности терапии, направленной на сохранение репродуктивного здоровья женщины, необходимо распознавание состояния иммунной системы, ее клеточного и гуморального звеньев, показателей неспецифической резистентности.
С учетом замечаний, что полноценная циклическая трансформация эндометрия в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий диагностируется только в 50 % случаев [14], объясним интерес к пролиферации и каскаду вовлеченных в управление процессом сигнальных молекул. Совокупность данных анализа эндометриальной перестройки при репродуктивных «неудачах» вскрывает зависимость неадекватного роста – толщины и объема эндометрия с недостаточностью пролиферации на определенных репродуктивных стадиях, акцентируя внимание на том, что причиной потерь беременности является инфекция [26]. Однако снижение Ki-76 не коррелирует с изменением сосудистых маркеров (VIII – маркер эндотелиальных клеток (перицитов)) и гладкомышечных клеток – SCMA, поэтому объем васкуляризации полагают неизменным [23].
При ХЭ по данным исследований также были выявлены белок сигнального адаптера миелоидной дифференциации-88 и акцессорные молекулы (ФНО, связанный с рецептором фактора-6 и трансформирующим фактором роста β-активированной киназы), низкая тканевая экспрессия металлопротеиназы-9 [2], усиленная экспрессия Р-Р65 и IκBα, измененный паттерн экспрессии TLR4 и соответствующих сигнальных молекул, которые по мнению J. Ju (2014) [24] могут иметь значение в возникновении и прогрессирования ХЭ.
Познавательна информация о том, что векторизация иммунного гомеостаза в сторону избыточной продукции эмбриотропных аутоантител, пассивного повышения неспецифической резистентности – выраженного сдвига лейкоцитарной формулы влево, возрастания уровня СD3+, CD4+, NK, IgM и ЦИК на фоне угнетения CD95+, бактерицидной активности лейкоцитов, IgG , IgAявляется отличительной особенностью при смешанном макротипе ХЭ [4,5]. Аутоиммунный характер иммунного ответа – наибольшее угнетение клеточного звена с выраженным снижением количества NK, индукторов апоптоза CD95+ и фагоцитарной активности (БА лейкоцитов, АФ нейтрофилов и моноцитов), НАДФ – оксидазной активности нейтрофилов, IgM и ЦИК на фоне уровней повышенных значений IgA и IgG выступает маркером адаптивного дисбаланса при гиперпластическом макротипе ХЭ [10, 16]. Несостоятельность иммунного ответа при гипопластическом макротипе ХЭ реализуется в доминанте стрессовых реакций , гипореактивнности, угнетенности клеточно-опосредованных реакций (снижение уровня, иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+,натуральных киллеров CD16+, IgG, Ig M, выраженное – фагоцитарного звена на фоне индукции CD95+ и повышенных значений IgA и ЦИК) [9,13].
Следует резюмировать, что признанная информационная значимость оценочно-прогностических предикторов расстройств универсальных адаптивных механизмов в ответ на хронический очаг воспаления определяет эффективность патогенетической стратификации [12].