Брадикинин (Бр), сильнейший плазменный алгоген [1, 2], образуется при воздействии специфичных калликреинов на кининогены [2, 3]. При развитии болевого синдрома имеет значение скорость разрушения Бр и качество ингибиторного контроля главных кининогеназ – калликреинов.
Цель исследования. Изучение динамики компонентов калликреин-кининовой системы (ККС) и α-2-макроглобулина (α2М) при оперативном лечении литических метастазов с локальным применением золедроновой кислоты (ЗК).
Материалы и методы исследования. Исследована цитратная плазма крови (Пкр) 70 больных с остеолитическими метастазами рака молочной железы (T1-3N0-2M1) и 32 доноров (Д). Больные контрольной группы (КГ, 30 человек), получали стандартное комплексное лечение: интрамедуллярный остеосинтез (ИО) или чрескожные вертебро- и остеопластику. ИО выполняли при лучевом контроле (рентгеновский компьютерный томограф), под общим наркозом общепринятым методом. Больным основной группы (ОГ, 40 человек) в состав комплексного лечения включено локальное применение бисфосфоната ЗК [4, 5]. Эстеразную активность общего калликреина (ОК), прекалликреин (ПК), карбоксипептидазу N (КПN) в Пкр определяли кинетическими методами на двулучевом спектрофотометре «HITACHI U-2900 IIO UV Solutions». Содержание α2М определяли методом иммуноферментного анализа со стандартными тест-наборами.
Результаты исследования и их обсуждение. До операции (д/о) в Пкр всех больных установлены повышенная активность ОК, сниженное содержание ПК, активности КПN и α2М, относительно Д (р < 0,01 во всех случаях). Гендерных и возрастных различий в плазме крови больных и Д не установлено.
Одновременное резкое повышение активности ОК и снижение активности КПN в Пкр всего контингента больных д/о прямо указывает на существенное увеличение времени существования Бр в циркуляции и продление времени его действия на ноцирецепторы. В жалобах всех групп пациентов с метастатическим поражением костей конечностей, таза, позвоночника, находившихся на лечении в РНИОИ, обычно преобладал болевой синдром.
В 1 сутки после операции (п/о) активность ОК Пкр КГ и ОГ оставалась высокой, количество ПК также не изменилось. Активность КПN в Пкр КГ оставалась на уровне д/о, т.е. в крови больных сохранялась повышенная выработка Бр; у больных ОГ наблюдали прирост КПN в 1,8 раза, что указывало на ускорение разрушения свободных кининов, уменьшение их биологических эффектов и времени химического воздействия на ноцирецепторы. Количество α2М в Пкр КГ снизилось ещё на 18,4 %, относительно д/о, в ОГ – увеличилось в 1,7 раза. Раннее увеличение активности α2М после местного лечении бисфосфонатом, могло оказывать решающее влияние на кининогеназную активность и биологические эффекты активно образующихся калликреинов, поскольку, эстеразная активность ОК определяется и в связанном с α2М состоянии [6]. Если учесть резко возросшее содержание α2М в ОГ, который проявляет наибольшее сродство к калликреинам, есть все основания полагать, что кининогеназная активность ОК блокировалась уже в течение 1 суток п/о. В 1 сутки п/о болевой синдром сохранялся у всех больных КГ, а 15 человек из 40 больных ОГ (37,5 %) сообщили об уменьшении боли.
На 7 сутки п/о в Пкр КГ содержание α2М увеличилось на 48,0 %, относительно 1 суток в Пкр ОГ – увеличилось ещё на 19,1 % (р < 0,05) при стабильной активности ОК и содержании ПК. Активность КПN в Пкр ОГ в течение всего наблюдения оставалась выше, чем в КГ (р < 0,01), баланс ОК/КПN был выше в КГ, чем в ОГ в 1,8 раза в 1 сутки и в 3,9 раза на 7 сутки. Бр, даже при высокой скорости расщепления, образуясь в больших количествах, кроме алгогенного эффекта, способен оказывать множество других, влияющих на состояние белков и клеток крови [3].
Показателен баланс К/α2М, который был д/о на порядок выше Д в Пкр обеих групп и снижался в течение наблюдения у всех больных. Однако в ОГ это снижение началось с 1 суток п/о и локального воздействия ЗК, а в контрольной – только с 7 суток п/о, и во все сроки баланс К/α-2М в Пкр больных ОГ был достоверно ниже, чем в КГ (в 1,9 раза в 1 сутки и 2,2 раза на 7 сутки, р < 0,001). Это означает, что после лечения ЗК рост α-2М обеспечивал эффективное блокирование протеолитической активности ОК, направленной исключительно на образование Бр. В Пкр КГ контроль ОК также осуществлялся α2М, но активизировался он к концу госпитального периода и на всех этапах наблюдения был достоверно менее эффективным, в связи с чем, снижение болевого синдрома в КГ также наблюдалось позже, начиная с 7 суток после операции, и в достоверно меньшем количестве случаев. На 7 сутки п/о 35,8 % больных КГ отметили ослабление/исчезновение боли и 97,5 % больных ОГ отмечали ослабление (55 %) или исчезновение (42,5 %) боли. На сохранение болевого синдрома п/о у больных КГ могли повлиять различия в активности ОК, КПN и α2М Пкр в КГ и ОГ. Срок пребывания всех пациентов в стационаре составлял 3-14 суток и соответствовал объёму ортопедического пособия. Применение ЗК не увеличивало число п/о осложнений у больных ОГ. Анализ биохимических данных п/о показал прямую связь локального применения ЗК у больных ОГ и снижение/исчезновение у них болевого синдрома.
Выводы.
1. На развитие болевого синдрома при остеолитических метастазах непосредственно влияет патологическая активация ККС: увеличение активности калликреинов, продукции брадикинина, снижение активности кининразрушающего фермента КПN и эндогенного универсального ингибитора α2М.
2. Снижение болевого синдрома прямо связано с восстановлением активности кининразрушающего фермента КПN, стимуляции универсального эндогенного ингибитора α2М с 1 суток после операции в результате локального интраоперационного применения золедроновой кислоты.
Библиографическая ссылка
Кит О.И., Франциянц Е.М., Козлова Л.С., Барашев А.А. ВЛИЯНИЕ ЛОКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БИСФОСФОНАТОМ НА МЕХАНИЗМ БОЛИ ПРИ МЕТАСТАЗАХ В КОСТИ // Международный журнал экспериментального образования. – 2015. – № 11-5. – С. 654-655;URL: https://expeducation.ru/ru/article/view?id=8795 (дата обращения: 21.11.2024).