Научный журнал

Международный журнал экспериментального образования

ISSN 2618–7159

ИФ РИНЦ = 0,425

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Исмаилова Г.О. 1 Юлдашев Н.М. 1 Каримова Ш.Ф. 1 Султанходжаев У.Л. 1 Арифджанов С.З. 1

---

1 Ташкентский педиатрический медицинский институт

На антимикобактериальную активность против M. Tuberculosis штаммов H37Rv были исследованы синтезированные новые производные кумарины и ряд 3-гетероарил-4Н-кумаринов. Первичный скрининг проводился in vitro. для анализа минимальной ингибирующей концентрации использовали образцы в концентрации 6,25 мкг/мл против M. Tuberculosis H37Rv (ATTCC 27294) и M. Tuberculosis Erdman (ТМСС 107) на среде BACTEC 12B, используя микроплаcтины Alamar Blue Assay (MABA). Исследования показали, что наличие в структуре синтетических аналогов кумаринов незамещенного гетарильного фрагмента способствует развитию антимикобактериальной активности. Изменение природы заместителей в структуре кумаринов не приводит к повышению их антимикобактериальной активности.

Статья в формате PDF

2133 KB

кумарины

антимикобактериальная активность

1. Гулямова А.К., Акбарова М.С. Особенности выявления больных туберкулезом легких в общесоматических лечебных учреждениях // Сб. тез. Респуб. научно-практ. конф. «На пути к открытию». – Ташкент, 2013. – С. 175-176.

2. Исмаилова Г.О., Юлдашев Н.М., Узакбергенова З.Д., Калимбетова Р.Ю., Аташoв А.К. Уточнение структуры синтетической модели 3-арил-кумарина с 1,4-бензодиоксановым фрагментом с помощью масс-спектрометрического анализа // Современные проблемы науки и образования. Интернет-журн. – 2013. – №5. – URL: http://www.science-education.ru/111-r10465.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Медицина, 2010. – 1216 с.

4. Aitmambetov A., Ismailova G.O. Synthesis of natural coumarin analogues // 2th International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. – Eskishehir-Turkey. 1996. – P.120.

5. Collins L., Franzblau S.G. Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460 system for high throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium // Antimicrob. Agents Chemother. – 1997. Vol. 41. – P. 1004-1009.

6. Ismailova G.О. Synthesis of Analogues of Natural Coumarins and Coumarinolignans // Russian Journal of Bioorganic Сhemistry. – 2005. V. 31. No. 3. – Р. 292-296. [Исмаилова Г.О. Синтез аналогов природных кумаринов и кумаринолигнанов // Биоорганическая химия. – 2005. – Т. 31, № 3. – С. 326-330.

7. Ismailovа G.O., Kipchakovа V.A. Research on the biological activity of the synthesized analogs of natural coumarin derivatives with hetaryl fragments // 10th International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. – Tashkent-Bukhara, 2013. – P. 227.

8. Kelly B.P., Furney S.K., Jessen M.T., Orme I.M. Low-dose aerosol infection model for testing drugs for efficacy against Mycobacterium tuberculosis. // Antimicrob. Agents Chemother. – 1996. Vol. 40. – P. 2809-2812.

9. Maccari R., Ottana R., Monforte F., Vigorita M.G. In Vitro Antimycobacterial Activities of 2′-Monosubstituted Isonicotinohydrazides and Their Cyanoborane Adducts // Antimicrob. Agents Chemother. – 2002. Vol. 46, № 2. – Р. 294-299.

10. Skinner P.S., Furney S.K., Jacobs M.R., Klopman G., Ellner J.J., Orme I.M. A bone marrow-derivid murine macrophage model for evaluating efficacy of antimicobacterial drugs under relevant physiological conditions // Antimicrob. Agents Chemother. – 1994. Vol. 38. – P. 2557-2563.

Заболеваемость туберкулезом, несмотря на широту осуществляемых лечебных и профилактических мероприятий, растет, причем увеличивается число случаев лекарственно-устойчивого туберкулеза [1]. Номенклатура средств антимикробной терапии огромна (более 200 антибиотиков) и постоянно увеличивается за счет внедрения в клиническую практику новых поколений антибиотиков, новейших антибактериальных препаратов, полученных путем химического синтеза [3]. В то же время недостаточно работ, посвященных изучению зависимости вида специфического действия от структуры соединений и нет обоснованных рекомендаций по целенаправленному синтезу. В связи с этим представляет интерес поиск новых противотуберкулезных средств, из числа ранее не использованных классов соединений среди продуктов органического синтеза.

Перспективным в данном направлении является исследование синтетических аналогов кумаринов, которые хорошо известны в плане ряда их фармакологической активности, обусловленной наличием в их структуре гетарильных фрагментов, чувствительных к изменению условий внешней среды. Одним из привлекательных свойств производных кумаринов является возможность синтеза соединений с заданными свойствами, способствующих изменению радикалов и незамещенных гетарильных фрагментов.

Целью настоящей работы явилась оценка антимикобактериальную активность синтезированных нами аналогов 3-гетероарил-4Н-кумаринов.

Материалы и методы исследования

Соединения (I) – (XII) синтезировали в условиях реакции Кневенагеля [6]. Первичный скрининг антимикобактериальной активности проводился in vitro. для анализа минимальной ингибирующей концентрации использовали образцы в концентрации 6,25 мкг/мл против Micobacterium tuberculosis H37Rv (ATTCC 27294) и Micobacterium tuberculosis Erdman (ТМСС 107) на среде BACTEC 12B, используя микроплаcтины Alamar Blue Assay (MABA). Флуоресценцию составов определяли на радиометрической системе BACTEC 460 [5], эффективность ингибирования выражали в  %. Активными антимикобактериальными соединениями считали образцы, проявляющие активность сопоставимую с изониазидом (при концентрации 6,25 мкг/мл активность изониазида 90 %) [9].

Противотуберкулезная активность производных кумаринов и ряд

3-гетероарил-4Н-кумаринов против M. Tuberculosis H37Rv и M. Tuberculosis Erdman в BACTEC 12B (in vitro)

Результаты исследования и их обсуждение

В настоящей работе представлены результаты первичного скрининга на антимикобактериальную активность среди продуктов органического синтеза (I) – (XII). на антимикобактериальную активность были протестированы синтезированные нами ранее модифицированными методами [4, 6, 7] новые производные кумаринов, не содержащие гетарильных фрагментов (IV), (V), (VII), (XI), а также ряд 3-гетероарил-4Н-кумаринов, содержащих в составе фрагменты 1,3-бензодиоксола (II), 1,4-бензодиоксана (III), (VI), (VIII), (X), (XII) и 1,5-бензодиоксепана (I), (IX) (таблица).

Полученные кумарины (I) – (XII) – бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в большинстве органических растворителей и нерастворимые в воде. Они легко обнаруживаются по голубой или фиолетовой флуоресценции в УФ-свете [6]. Структуры впервые полученных кумаринов были доказаны с помощью элементного анализа, спектров 1Н-ЯМР и масс-спектрометрического анализа [2, 6].

Исследование антимикобактериальной активности образцов проводилось совместно с Southern Research Institute, Birmingham в рамках Антитуберкулезной программы «Tuberculosis Antimicrobial Acquisition & Coordinating Facility», USA в сравнении с изониазидом как стандартом (эффективная доза 6,25 мкг/мл) [8, 10].

Антимикобактериальная активность кумаринов, полученных на основе ряда ароматических альдегидов, зависела от радикалов и незамещенных гетарильных фрагментов. Так, из ряда 3-гетероарил-4Н-кумаринов соединение (I) с 1,5-бензодиоксепановым фрагментом ингибировало рост микобактерий на 86 %, тогда как его бромзамещенный кумарин (IX) практически не обладал таким свойством, ингибируя рост микобактерий лишь на 29 %. Незамещенный кумарин (II) с 1,3-бензодиоксоловым фрагментом ингибировал рост микобактерий на 76 %, а соединение (III) с 1,4-бензодиоксановым фрагментом только на 49 %. Замещенные соединения (VI), (VIII), (X), (XII) с 1,4-бензодиоксановым фрагментом обладали низкой активностью (от 13 до 36 %). Введение различных заместителей кумаринов (IV), (V), (VII), (XI) не приводило к увеличению активности в отношении микобактерий туберкулеза. Так, при этом она менялась от 21 до 39 %.

Следует отметить, что незамещенный кумарин (I) с 1,5-бензодиоксепановым фрагментом был более активен, чем с 1,3-бензодиоксоловым (II) и 1,4-бензодиоксановым (III) фрагментами. Мы полагаем, что в проявлении антимикобактериальной активности имеет значение взаимодействие гетарильного фрагмента 1,5-бензодиоксепана с мембраной M. Tuberculosis. Замещенные кумарины бензольного кольца (-Br, -NO2, -OCH3, -Cl, -CH=CH-CH=CH-) (IV) – (XII) оказались не активными.

Как видно из полученных результатов, наличие в структуре синтетических аналогов кумаринов незамещенного гетарильного фрагмента способствует развитию антимикобактериальной активности, когда процент торможения роста микобактерий составляет 80-86 %. Именно эти соединения могут быть модифицированы до достижения антимикобактериальной активности до 90 % и более, они являются перспективными в плане синтеза на их основе противотуберкулезных препаратов.

Таким образом, изучение биологической активности синтетических аналогов кумаринов показало перспективность исследования их антимикобактериальных свойств. Наличие в структуре синтетических аналогов кумаринов незамещенного гетарильного фрагмента способствует развитию антимикобактериальной активности. Изменение природы заместителей в структуре кумаринов не приводит к повышению их антимикобактериальной активности.

Библиографическая ссылка