Научный журнал
Международный журнал экспериментального образования
ISSN 2618–7159
ИФ РИНЦ = 0,839

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ НЮАНСЫ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Носенко М.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ
В обзоре приведены сведения о способности отдельных инфекционных агентов не только инициировать хроническое воспаление в эндометрии, но и вмешиваться в механизмы апоптоза клеток хозяина. Отмечено, что дефектный эндометриальный рост – критический фактор, регулируемый различной экспрессией генов, контролирующих клеточный цикл и определяющий потери беременности на ранних сроках. Роль апоптоза в функционировании нормального эндометрия подтверждают данные о гормонально обусловленных циклических изменениях активности основного регулятора этого процесса – bcl-2 в эпителии желез эндометрия. Особый интерес представляют сведения о том, что дисбаланс цитокинов нарушает синтез стероидной сульфатазы, деградация ферментных систем, в свою очередь, запускает локальную гиперэстрогению, реализующуюся в избыточную пролиферацию эндометрия. Указывается, что признанная информационная значимость оценочно-прогностических предикторов расстройств универсальных адаптивных механизмов в ответ на хронический очаг воспаления определяет эффективность патогенетической стратификации.
хронический эндометрит
апоптоз
патогенез хронического эндометрита
дисбаланс цитокинов
макротипы
1. Демидова Е.М. Роль эндометрия в генезе невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 6. – С. 11-13.
2. Довлетханова Э.Р. Влияние персистенции хламидий на состояние эндометрия больных с бесплодием / Э.Р. Довлетханова, Т.В. Клинышкова, Е.Л. Стрекалова // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». – М., 2005. – С. 373-374.
3. Киселёв В.И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов / В.И. Киселёв, А.А. Ляшенко. – М.: Димитрейд График Групп, 2005. – 347 с.
4. Петров Ю.А. Хронический эндометрит в репродуктивном возрасте: этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика: дис. … д-ра мед.наук. – М., 2012. – С. 267.
5. Петров Ю.А. Нюансы иммунологической перестройки при хроническом эндометрите // Валеология. – 2011. – № 4. – С.44-50.
6. Петров Ю.А. Современные аспекты лечения хронического эндометрита // Фундаментальные исследования. – 2011. – №11. – С. 563-565.
7. Петров Ю.А. Информативность гистероскопии в диагностике хронического эндометрита при ранних репродуктивных потерях // Фундаментальные исследования. – 2012. – №1-1 – С. 85-88.
8. Петров Ю.А. Сонографические аспекты диагностики хронического эндометрита при ранних репродуктивных потерях // Казанский мед. журн. – 2011. –Т.92, №4. – С.522-525.
9. Петров Ю.А. Эффективность сонографической диагностики хронического эндометрита // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2011. – №S5. – С. 248-253.
10. Петров Ю.А. Хронический эндометрит в репродуктивном возрасте: этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика: Автореф. дис. докт. мед. наук. – М., 2012. – 47 с.
11. Петров Ю.А. Возможности таргентной терапии хронического эндометрита с учетом патоморфотипа / Петров Ю.А., Радзинский В.Е., Калинина Е.А., Широкова Д.В. // Медицинский вестник Юга России. – 2015. -№4. –С. 71-75.
12. Радзинский В.Е. Хронический эндометрит в современной перспективе / В.Е. Радзинский, Ю.А. Петров, М.Л. Полина // Казанский медицинский журнал. – 2012. –Т.93, №1. – С. 178.
13. Радзинский В.Е. Эффективность импульсной электротерапии в комплексном лечении больных хроническим эндометритом / В.Е. Радзинский, Ю.А. Петров, М.Л. Полина // Казанский медицинский журнал. – 2012. – Т.93, №1. – С. 72-76.
14. Таюкина И.П. Морфофункциональное состояние эндометрия и экспрессия рецепторов половых стероидных гормонов у пациенток с бесплодием / И.П. Таюкина, Л.Р. Мустафина, О.А. Тихоновская // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – Т. 25, № 4(2). – С. 110-112.
15. Хамадьянов У.Р. Совершенствование прегравидарной подготовки женщин, планирующих экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов / У.Р. Хамадьянов, В.И. Иваха, Э.М. Камалов // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., – 2010. – С. 257-258.
16. Широкова Д.В. Морфофункциональная вариабельность эндометрия как основа дифференцированного лечения бесплодия / Д.В. Широкова, Е.А. Калинина, М.Л. Полина, Ю.А. Петров // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – №6-0. – С. 270.
17. Bagchi M.K. Control of uterine cell proliferation and differentiation by C/EBPbeta: functional implications for establishment of early pregnancy / M.K. Bagchi, S.R. Mantena, A. Kannan // Cell Cycle. – 2006. – Vol. 5, № 9. – P. 922–925.
18. Böhme L. Chlamydia trachomatis-infected host cells resist dsRNA-induced apoptosis / L. Böhme, M. Albrecht, O. Riede // Cell Microbiol. – 2010. – Vol. 12, № 9. – P. 1340-1351.
19. Choi Y.K. Cytokine gene polymorphisms in recurrent spontaneous abortions: a comprehensive review / Y.K. Choi, J. Kwak-Kim //Am J Reprod. Immunol. – 2008. – Vol.60, № 2. – P. 91-110.
20. Ellinidi A.N. Immune responses associated with chlamydial HSP60 and MOMP/pgp3 antigen-specific antibodies of women with chronic endometritis and salpingitis / A.N. Ellinidi, V.N. Ellinidi, N.I. Davydova // 9th world congress on controversies in abstetrics and gynecology and infertility: Program and Abstracts. – Barselona. – 2007. – P.74.
21. Garry R. A re-appraisal of the morphological changes within the endometrium during menstruation: a hysteroscopic, histological and scanning electron microscopic study / R. Garry, R. Hart, K.A. Karthigasu // Hum Reprod. – 2009. – Vol. 24, № 6. – P. 1393-1401.
22. Garry R. Structural changes in endometrial basal glands during menstruation / R. Garry, R. Hart, K.A. Karthigasu // BJOG. – 2010. – №. 117. – P. 1175–1185.
23 .Germeyer A. Changes in cell proliferation, but not in vascularisation are characteristic for human endometrium in different reproductive failures--a pilot study / A. Germeyer, M. von Wolff, J. Jauckus // Reprod Biol Endocrinol. – 2010. – Vol.21, № 8. – P. 67.
24. Ju J. Toll-like receptor-4 pathway is required for the pathogenesis of human chronic endometritis / J. Ju, L. Li, J. Xie // Exp Ther Med. – 2014. – Vol.8, № 6. – P.1896-1900.
25. Kovalenko V.L. The characteristics of the epithelium and endometrial extracellular matrix in miscarriage during early pregnancy associated with chronic endometritis / V.L. Kovalenko, E.L. Kazachkov, E.E. Voropaeva // Arkh Patol. – 2009. – Vol.71, № 5. – P. 40-43.
26. Koler M. Disrupted gene pattern in patients with repeated in vitro fertilization (IVF) failure / M. Koler, H. Achache, A. Tsafrir // Hum Reprod. – 2009. – Vol. 24, № 10. – P. 2541–2548.
27. Margalioth E.J., Ben-Chetrit A., Gal M. et al. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET // Hum Reprod. – 2006. – V. 21. – N 12. – P. 3036–3043.
28. Mertens H.J. The expression of apoptosis-related proteins Bcl-2 and Ki67 in endometrium of ovulatory menstrual cycles / H.J. Mertens, M.J. Heineman, J.L. Evers // Gynecol Obstet Invest. – 2002. – Vol. 53, № 4. – P. 224-230.
29. Mitselou A. Immunohistochemical study of apoptosis-related Bcl-2 protein and its correlation with proliferation indices (Ki67, PCNA), tumor suppressor genes (p53, pRb), the oncogene c-erbB-2, sex steroid hormone receptors and other clinicopathological features, in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / A. Mitselou, E. Ioachim, E. Kitsou // In Vivo. – 2003. – Vol. 17, № 5. – P. 469-477.
30. Miyairi I. Chlamydia and programmed cell death / I. Miyairi, G.I. Byrne // Curr Opin Microbiol. – 2006. – Vol. 9, №1. – P. 102-108.
31. Peng B. Phagocytosis of apoptotic trophoblast cells by human endometrial endothelial cells induces proinflammatory cytokine production / B. Peng, K. Koga, I. Cardenas // Am J Reprod Immunol. – 2010. – Vol. 64, № 1. – P.12-19. 32.Rajalingam K. IAP-IAP complexes required for apoptosis resistance of C. trachomatis-infected cells / K. Rajalingam, M. Sharma, N. Paland // PLoS Pathog. – 2006. – Vol. 2, № 10. – P.114.
32. Romero R. Can endometrial infection/inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization? / R. Romero, J. Espinoza, M. Mazor // Fertil Steril. – 2004. – Vol. 82, № 4. – P. 799-804.
33. Savaris R.F. Endometrial gene expression in early pregnancy: lessons from human ectopic pregnancy / R.F. Savaris, A.E. Hamilton, B.A. Lessey // Reprod Sci. – 2008. – Vol. 15, № 8. – P. 797–816.
34. Shima K. Impact of a low-oxygen environment on the efficacy of antimicrobials against intracellular Chlamydia trachomatis / K. Shima, M. Szaszák, W. Solbach // Antimicrob Agents Chemother. – 2011. – Vol. 55, № 5. – P. 2319-2324.
35. Sukhikh G.T. Heterogeneity of serum activities of matrix metalloproteinases in chronic endometritis / G.T. Sukhikh, G.M. Soboleva, E.S. Silantyeva // Bull Exp Biol Med. – 2007. – Vol.143, № 4. – P.476-478.
36. Ying S. Premature apoptosis of Chlamydia-infected cells disrupts chlamydial development / S. Ying, M. Pettengill, E.R. Latham // J Infect Dis. – 2008. – Vol. 198, № 10. – P. 1536-1544.

Хронический эндометрит (ХЭ), несмотря на многочисленность научных исследований и сведения о его значительной распространенности, продолжает оставаться terra incognita современной гинекологии [6,7,8,11].Современные представления о патогенезе ХЭ базируются на сведениях о способности отдельных инфекционных агентов не только инициировать хроническое воспаление в эндометрии [5] , но и вмешиваться в механизмы апоптоза клеток хозяина [27]. Информация подобного рода крайне противоречива, однако своевременна для детализации с учетом обилия публикаций, посвященных проблеме изучения особенностей эндометриальной функции у женщин с репродуктивными неудачами на клеточном и молекулярном уровне [2, 34].

Ряд работ свидетельствует, что дефектный эндометриальный рост – критический фактор, регулируемый различной экспрессией генов, контролирующих клеточный цикл и определяющий потери беременности на ранних сроках [17, 23, 31].

Вопросы дисбаланса про- и антиапоптических факторов широко освещены при гиперпластических процессах матки, причем, согласно мнению одних авторов, определяющим развитие этих состояний фактором является избыточная пролиферация [15], других – прогрессирующее снижение способности клеток к апоптозу [3]. Вместе с тем, интересны публикации о роли инфекционно-воспалительных изменений слизистой оболочки матки в патогенезе гиперплазии эндометрия. E.M. Демидова и соавт. (2005) [1] представили сведения о том, что в 76,5 % случаев заболеваний пусковым механизмом клеточной пролиферации выступала инфекция. Следовательно, потребно обсуждение концепции поддержания воспалительного процесса в слизистой матки не только за счет инфекционного агента, но и дисбаланса процессов апоптоза и пролиферации. Готовность клетки к вступлению в апоптоз определяется экспрессией специфических рецепторов – Fas, TNFR1 и т.д. [27]. В индукторную фазу при воздействии на эти рецепторы экзогенных стимулов (FasL, TNFα) индуцируется каскад реакций, запускающих апоптоз.

Воздействие внешних и внутренних сигналов апоптоза приводит к протеолитической активации каскада особых ферментов – каспаз [3]. На первом этапе, при индукции инициирующих каспаз – 2, 8 и 9 апоптоз обратим. Переход в деградационную стадию происходит при активации инициирующими каспазами эффекторных каспаз. Существует целый ряд белков, способных регулировать или ингибировать активацию каспаз. Передача сигнала к апоптозу осуществляется через адаптерные белки, одним из которых является АPAF (фактор-1, активирующий апоптозную протеазу). В качестве триггерных механизмов, запускающих процесс апоптоза, также упоминают клетки – киллеры, вирусы [3].

Несмотря на то, что наличие апоптических телец в эндометрии выявлено впервые D.Hopwood и D.A.Levinson в 1976 году, традиционным в тот период оставалось мнение об отторжении эндометрия вследствие ишемического некроза. Более поздние исследования R. Garry [22] опровергли представления о том, что регенерацию эндометрия после менструации обеспечивают процессы апоптоза и интенсивной макрофагальной активности, связанной с ремоделированием желез базального слоя, но не митотическое клеточное деление и экспрессия Кi-67. Новые эндометриальные клетки имеют стромальное происхождение – как следствие клеточной дифференциации стромальных клеток в пределах остатка базального слоя, но не остатков желез, как предполагали ранее [21].

Роль апоптоза в функционировании нормального эндометрия подтвердили данные о гормонально обусловленных циклических изменениях активности основного регулятора этого процесса – bcl-2 в эпителии желез эндометрия [28]. Являясь протоонкогеном, bcl-2 ингибирует апоптоз, не стимулируя клеточную пролиферацию, хотя и способствует жизни клеток во внециклическом режиме [29].

В соответствии с заключением R. Romero et al. (2004) [33], продукты жизнедеятельности инфектов при микробной инвазии, индуцируя провоспалительные медиаторы – цитокины и хемокины, могут вызывать апоптоз трофобласта и каскад событий, приводящих к потере эмбриона.

По мнению V.L. Kovalenko (2009) [25] наряду с персистенцией возбудителя, который может быть одним из факторов, предрасполагающих к невынашиванию беременности, важную роль в ранних репродуктивных потерях играет дисбаланс факторов роста, протеаз и их ингибиторов, являясь причиной ремоделирования слизистой оболочки матки с прогрессирующим коллагеногенезом и атрофией железистого аппарата.

Особый интерес представляют сведения о том, что дисбаланс цитокинов нарушает синтез стероидной сульфатазы, деградация ферментных систем, в свою очередь, запускает локальную гиперэстрогению, реализующуюся в избыточную пролиферацию эндометрия [19].

Доступна информация о подавлении апоптоза при хламидийной инфекции посредством индукции антиапоптотических белков семейства IAP [30, 32, 35].

Хламидийная инфекция влияет на белки, входящие в оба ключевых семейства протеинов-регуляторов митохондриального пути апоптоза: вызывает деградацию проапоптотических белков семейства BH3-only [18,37] и стимулирует экспрессию антиапоптотических белков семейства Bcl [32]. Хламидийный блок апоптоза возрастал за счет снижения ферментативной активности каспазы-8 в инфицированных клетках [18]. Имеются данные о подавлении апоптоза при хламидиозе посредством индукции антиапоптотических белков семейства IAP [32]. Персистенция хламидий сопровождается изменением не только их структуры, но и экспрессии ключевых антигенов инфекта [20]. У аберрантных форм снижен синтез всех основных компонентов, обеспечивающих прочность сосудистой стенки, идет непрерывная продукция белка теплового шока, что запускает реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Хроническая персистенция хламидийной инфекции приводит к постоянной конфронтации между иммунной системой человека и хламидийными белками теплового шока, поэтому для эффективности терапии, направленной на сохранение репродуктивного здоровья женщины, необходимо распознавание состояния иммунной системы, ее клеточного и гуморального звеньев, показателей неспецифической резистентности.

С учетом замечаний, что полноценная циклическая трансформация эндометрия в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий диагностируется только в 50 % случаев [14], объясним интерес к пролиферации и каскаду вовлеченных в управление процессом сигнальных молекул. Совокупность данных анализа эндометриальной перестройки при репродуктивных «неудачах» вскрывает зависимость неадекватного роста – толщины и объема эндометрия с недостаточностью пролиферации на определенных репродуктивных стадиях, акцентируя внимание на том, что причиной потерь беременности является инфекция [26]. Однако снижение Ki-76 не коррелирует с изменением сосудистых маркеров (VIII – маркер эндотелиальных клеток (перицитов)) и гладкомышечных клеток – SCMA, поэтому объем васкуляризации полагают неизменным [23].

При ХЭ по данным исследований также были выявлены белок сигнального адаптера миелоидной дифференциации-88 и акцессорные молекулы (ФНО, связанный с рецептором фактора-6 и трансформирующим фактором роста β-активированной киназы), низкая тканевая экспрессия металлопротеиназы-9 [2], усиленная экспрессия Р-Р65 и IκBα, измененный паттерн экспрессии TLR4 и соответствующих сигнальных молекул, которые по мнению J. Ju (2014) [24] могут иметь значение в возникновении и прогрессирования ХЭ.

Познавательна информация о том, что векторизация иммунного гомеостаза в сторону избыточной продукции эмбриотропных аутоантител, пассивного повышения неспецифической резистентности – выраженного сдвига лейкоцитарной формулы влево, возрастания уровня СD3+, CD4+, NK, IgM и ЦИК на фоне угнетения CD95+, бактерицидной активности лейкоцитов, IgG , IgAявляется отличительной особенностью при смешанном макротипе ХЭ [4,5]. Аутоиммунный характер иммунного ответа – наибольшее угнетение клеточного звена с выраженным снижением количества NK, индукторов апоптоза CD95+ и фагоцитарной активности (БА лейкоцитов, АФ нейтрофилов и моноцитов), НАДФ – оксидазной активности нейтрофилов, IgM и ЦИК на фоне уровней повышенных значений IgA и IgG выступает маркером адаптивного дисбаланса при гиперпластическом макротипе ХЭ [10, 16]. Несостоятельность иммунного ответа при гипопластическом макротипе ХЭ реализуется в доминанте стрессовых реакций , гипореактивнности, угнетенности клеточно-опосредованных реакций (снижение уровня, иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+,натуральных киллеров CD16+, IgG, Ig M, выраженное – фагоцитарного звена на фоне индукции CD95+ и повышенных значений IgA и ЦИК) [9,13].

Следует резюмировать, что признанная информационная значимость оценочно-прогностических предикторов расстройств универсальных адаптивных механизмов в ответ на хронический очаг воспаления определяет эффективность патогенетической стратификации [12].


Библиографическая ссылка

Носенко М.А. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ НЮАНСЫ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) // Международный журнал экспериментального образования. – 2016. – № 5-1. – С. 63-66;
URL: https://expeducation.ru/ru/article/view?id=9911 (дата обращения: 23.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074